Статистика
<<  Информационные технологии в профессии газовой отрасли Статистика агроэкологии Республики Казахстан  >>
Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя
Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя
Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя
Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя
Исходные данные
Исходные данные
Новое исследуемое лекарственное средство и Заявка на утверждение
Новое исследуемое лекарственное средство и Заявка на утверждение
Сокращенная заявка на новое лекарственное средство (ANDA)
Сокращенная заявка на новое лекарственное средство (ANDA)
Определение биодоступности
Определение биодоступности
Определение биоэквивалентности
Определение биоэквивалентности
Parent Compound Metabolite(s)
Parent Compound Metabolite(s)
Препарат сравнения
Препарат сравнения
Если инновационный продукт невозможно найти на рынке
Если инновационный продукт невозможно найти на рынке
Ошибки первого и второго типа при оценке БЭ
Ошибки первого и второго типа при оценке БЭ
Риск для производителя
Риск для производителя
Риски взаимосвязаны
Риски взаимосвязаны
Риск для потребителя
Риск для потребителя
Предписываемость, переключаемость, индивидуальное терапевтическое окно
Предписываемость, переключаемость, индивидуальное терапевтическое окно
Вопросы для рассмотрения
Вопросы для рассмотрения
В чем вопрос
В чем вопрос
Внутри
Внутри
Источники отклонений в исследований БЭ
Источники отклонений в исследований БЭ
Контрольный препарат против генерика
Контрольный препарат против генерика
Методы документирования БД и БЭ
Методы документирования БД и БЭ
Отбор и время отбора проб
Отбор и время отбора проб
Терапевтическая эквивалентность многоисточниковых лексредств
Терапевтическая эквивалентность многоисточниковых лексредств
Сравнение мер БД в исследованиях БЭ
Сравнение мер БД в исследованиях БЭ
Рекомендуемая фармакокинетическая информация концентрация плазмы и
Рекомендуемая фармакокинетическая информация концентрация плазмы и
Исследования в спокойном состоянии
Исследования в спокойном состоянии
?
?
Происхождение УБЭ
Происхождение УБЭ
Усредненная биоэквивалентность
Усредненная биоэквивалентность
Усредненная биоэквивалентность
Усредненная биоэквивалентность
Некоторые международные критерии
Некоторые международные критерии
Статистические параметры биоэквивалентности
Статистические параметры биоэквивалентности
Наименьший квадрат означает ANOVA
Наименьший квадрат означает ANOVA
Пределы БЭ
Пределы БЭ
Рамки 90%-го доверительного интервала
Рамки 90%-го доверительного интервала
Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя
Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя
В итоге данная статистическая информация должна быть предоставлена для
В итоге данная статистическая информация должна быть предоставлена для
Стержневые исследования БЭ
Стержневые исследования БЭ
Неповторяемые проекты исследований продолжение
Неповторяемые проекты исследований продолжение
Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя
Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя
Ограничения проектов исследований в 2 периода
Ограничения проектов исследований в 2 периода
Стержневые исследования БЭ повторяемые проекты исследований
Стержневые исследования БЭ повторяемые проекты исследований
Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя
Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя
Повторяемые проекты исследований
Повторяемые проекты исследований
Доверительный интервал
Доверительный интервал
Что мы узнали из анализа ANOVA
Что мы узнали из анализа ANOVA
Лексредство Период Последовательность Субъект с заданной
Лексредство Период Последовательность Субъект с заданной
Остаточные отклонения (SW2)
Остаточные отклонения (SW2)
Пример с использованием результатов ANOVA
Пример с использованием результатов ANOVA
Субъекты с концентрацией плазмы до дозы если концентрация до дозы:
Субъекты с концентрацией плазмы до дозы если концентрация до дозы:
Проект общего фармакокинетического исследования и обработка данных
Проект общего фармакокинетического исследования и обработка данных
Проект общего фармакокинетического исследования и обработка данных
Проект общего фармакокинетического исследования и обработка данных
Благодарю
Благодарю

Презентация: «Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя биоэквивалентность». Автор: Salomon Stavchansky. Файл: «Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя биоэквивалентность.ppt». Размер zip-архива: 579 КБ.

Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя биоэквивалентность

содержание презентации «Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя биоэквивалентность.ppt»
СлайдТекст
1 Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя

Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя

биоэквивалентность Соломон Ставчанский кандидат наук Преподаватель фармацевтики Алькон Сентенниал Техасский университет в Остине Колледж фармации факультет фармацевтики Остин Техас 78712 email: stavchansky@mail.utexas.edu

Программа преквалификации на семинаре ВОЗ Киев Украина 25 - 27 июня 2007 года

2 Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя
3 Исходные данные

Исходные данные

Биодоступность и биоэквивалентность выступают важными элементами Новое исследуемое лекарственное средство Заявки на утверждение нового лексредства Сокращенная заявка на новое лекарственное средство Изменений до утверждения Изменений после утверждения

4 Новое исследуемое лекарственное средство и Заявка на утверждение

Новое исследуемое лекарственное средство и Заявка на утверждение

нового лексредства

Документация по биоэквивалентности может пригодиться для Сравнения рецептур клинических испытаний с препаратами которые должны поступить в рыночную сеть Сравнения рецептур которые используются в клинических испытаниях и в анализах на стабильность на возможные расхождения Увязывания рецептур ранних и последующих клинических испытаний Выявления сопоставимости

5 Сокращенная заявка на новое лекарственное средство (ANDA)

Сокращенная заявка на новое лекарственное средство (ANDA)

Исследования биоэквивалентности выступают неотъемлемой частью Сокращенной заявки на новое лекарственное средство (ANDA) для демонстрации биоэквивалентности между фармацевтически эквивалентным генериком и соответствующим контрольным лекарственным средством из списка 21 CFR 314 94 Параллельно с установлением фармацевтической эквивалентности установление биоэквивалентности позволяет регулирующим органам сделать вывод о терапевтической эквивлалентности Изменения после утверждения Растворение ин витро и биоэквивалентность ин виво Немедленное высвобождение SUPAC IR Измененное высвобождение SUPAC MR

6 Определение биодоступности

Определение биодоступности

Скорость и степень впитывания активного вещества или активной части вещества из лекарственного средства приобретая таким образом доступность на месте действия. Для лекарственных средств, которые не должны впитываться в кровоток, биодоступность можно измерять таким образом, чтобы отобразить как активное вещество или активная часть вещества становится доступным на месте дейстия. Обратить внимание: на само высвобождение активного вещества или активной части вещества из системы подачи

7 Определение биоэквивалентности

Определение биоэквивалентности

Отсутствие значительных различий в скорости и степени приобретения активным веществом или частью активного вещества доступности в фармацевтических эквивалентах по отношению к фармацевтическим альтернативам на месте действия после назначения в той же самой молярной дозе в одинаковых условиях во время исследований, построенных соответствующим образом Обратить внимание: на высвобождение активной части из системы подачи

8 Parent Compound Metabolite(s)

Parent Compound Metabolite(s)

P’dynamic Response Single Dose Multiple Dose

Параметры заданы на 5%

Продукт(ы)? обмена первоначального соединения Фармакодинамическая реакция Однократная доза Многократная доза

9 Препарат сравнения

Препарат сравнения

Инновационный фармпрепарат ( безопасность и эффективность) Генерическое лекарство не должно быть препаратом сравнения до тех пор, пока инновационный находится на рынке. Выбор необходимо делать на уровне национального регуляторного агентства Национальный инновационный препарат Препарат сравнения ВОЗ ( качество-безопасность-эффективность и имеет ссылку на производственный участок) Препарат сравнения ICH или заменитель в стране

10 Если инновационный продукт невозможно найти на рынке

Если инновационный продукт невозможно найти на рынке

Важные критерия для отбора Препарат находится в перечне ВОЗ Регистрация в ICH – Associate Country- Преквалификация ВОЗ Extensive documented use in clinical trials reported in peer-reviewed scientific journals Длительное безпроблемное постмаркетинговое исследование (“хорошо подобранный препарат сравнения”)

Регистрация препарата, основанное на сравнении с незарегистрированным в стране не могут быть взаимозаменяемыми с присутствующими в данное время на рынке препаратами

11 Ошибки первого и второго типа при оценке БЭ

Ошибки первого и второго типа при оценке БЭ

12 Риск для производителя

Риск для производителя

Риск объявления двух лексредств НЕ биоэквивалентными, когда на самом деле они биоэквивалентны, называется риском производителя Говоря языком статистики это погрешность или ошибка второго типа - риск принять нулевую гипотезу которая недостоверна

13 Риски взаимосвязаны

Риски взаимосвязаны

При уменьшении риска для потребителя, возрастает риск производителя Говоря языком статистики если Вы сократите приемлемый риск совершить погрешность первого типа, то дадите возможность увеличить вероятность погрешности второго типа

14 Риск для потребителя

Риск для потребителя

Риск объявления двух лексредств биоэквивалентными, когда они такими не являются, называется потребительским риском В статистическом выражении это ошибка первого типа Риск отказаться от нулевой гипотезы, когда она является достоверной Потребительский риск задан на 5%

15 Предписываемость, переключаемость, индивидуальное терапевтическое окно

Предписываемость, переключаемость, индивидуальное терапевтическое окно

Предписываемость

Переключаемость

Время

Изменения после утверждения

16 Вопросы для рассмотрения

Вопросы для рассмотрения

Предписываемость и переключаемость Индивидуальное терапевтическое окно Взаимодействие субъект-рецептура Вариабельность в анализируемом и контрольном препаратах внутри субъекта Масштабирование как выстроить ориентиры-цели Шире рамки для высоковариабельных лекарств Уже для лекарств узкого терапевтического окна Рекомендация Ставчанского: ФДА должна надавить на компании, занимающиеся собственными разработками, чтоб они установили доверительный интервал для своих высоковариабельных лексредств

17 В чем вопрос

В чем вопрос

Существенные отличия На что мы хотим опереться? Информационные источники, максимальное значение кривой, площадь под кривой Насколько уверенно мы хотим себя чувствовать? - критерий, ориентиры

18 Внутри

Внутри

Между

19 Источники отклонений в исследований БЭ

Источники отклонений в исследований БЭ

Неминуемые отклонения

Контролируемые отклонения

Различия в субъектах Между субъектами В субъектах различия в рецептуре Взаимодействие субъект – рецептура Случайная ошибка

Влияние переноса Остаток продуктов обмена лексредства введение Торможение Временные факторы Время отбора проб Факторы хранения Физиологические фаткоры Опорожнение желудка Пищевая жидкость и прочие лекарства Расхождения в распорядке дня

20 Контрольный препарат против генерика

Контрольный препарат против генерика

Фармацевтическая эквивалентность Одно то же активное вещество Одна и та же доза Одинаковая дозированная форма Одинаковый способ приема Сопоставимые этикетки Биоэквивалентность Измерение активного вещества или веществ ин виво в биожидкостях – крови и моче Клиническая сопоставимость ин виво Фармакодинамическое сравнение ин виво Прочее ТЕРАПЕВТИЧЕСКАЯ ЭКВИВАЛЕНТНОСТЬ БИОЛОГИКА Терапевтическая эквивалентность плюс фармацевтическая эквивалентность равно GE

21 Методы документирования БД и БЭ

Методы документирования БД и БЭ

Фармакокинетические измерения Кровь Плазма Моча Сыворотка Фармакодинамические измерения Методы ин витро Исследования единой дозы и /или исследования множественных доз Пилотное исследование Валидация аналитической методологии Оценка вариабельности Оптимизация отбора проб Время предварительных проб: немедленное высвобождение Время запаздывания и сброс дозы : измененное высвобождение

22 Отбор и время отбора проб

Отбор и время отбора проб

Кровь Моча Ткань В большинстве случаев лексредство и метаболиты измеряются в плазме или сыворотке От 12 до 18 проб включая пробу перед дозой следует отбирать для каждого субъекта на дозу Минимум три и больше окончательных циклов полувыведения лексредства Максимальное значение кривой и степень окончательного выведения надо точно рассчитывать Следует получить минимум от трех до четырех проб во время окончательной прямопропорциональной фазы

23 Терапевтическая эквивалентность многоисточниковых лексредств

Терапевтическая эквивалентность многоисточниковых лексредств

Терапевтическую эквивалентность можно обеспечить когда многоисточниковое лексредство является: Фармацевтически эквивалентным и биоэквивалентным. ТЭ = ФЭ + БЭ

Понятие взаимозаменяемости касается: 1. – дозированной формы и 2. – показаний и инструкции к применению.

24 Сравнение мер БД в исследованиях БЭ

Сравнение мер БД в исследованиях БЭ

Рекомендуемый подход опирается на: 1) критерий позволяющий сделать сравнение 2 ) доверительный интервал для критерия 3 ) пределы БЭ Перед статистическим анализом рекомендуется сделать логарифмическую трансформацию Исследования БЭ проводятся перекрестно на основе однократной дозы Используйте средний критерий БЭ для сравнения мер БД для повторяемых и неповторяемых исследований БЭ для лексредств как быстрого так и измененного высвобождения

25 Рекомендуемая фармакокинетическая информация концентрация плазмы и

Рекомендуемая фармакокинетическая информация концентрация плазмы и

временные точки субъект, период, очередность, лечение AUC0-t, AUC0-inf, Cmax, Tmax, lambda, t1/2, MRT, MAT

Между субъектами, внутри субъектов, и или полная вариабельность если имеется Отклонения из-за взаимодействия между субъектом и рецептурой если используется индивидуальный критерий БЭ Ранняя экспозиция Использование частичного AUC в виде меры ранней экспозиции. Этот отрезок надо уменьшить по медиане совокупности значений Т макс для контрольной рецептуры. Надо взять минимум две пробы в количественном выражении перед тем как наступит ожидаемая кульминация для адекватной оценки частичного отрезка Экспозиция кульминации С макс Полная экспозиция AUC0 inf однократная доза AUC0 tau многократная доза

26 Исследования в спокойном состоянии

Исследования в спокойном состоянии

С мин – концентрация в конце интервала между приемами лексредства Сav - средняя концентрация во время интервала между приемами лексредства Степень флуктуации С макс минус С мин разделить на Сav и Амплитуда колебания С макс минус С мин разделить на С мин Частичное AUC Случаи полезного применения исследований многократной дозы указаны в 21 CFR 320.27 фармакокинетические исследования для лексредств быстрого и измененного высвобождения Фармакокинетические исследования Исследования ин витро Для высокорастворимых, высокопроницаемых, быстро растворяемых, пероральных лекарственных средств лучше использовать метод ин витро (исследования растворимости) в документации по БЭ на основе системы биофармклассификации Кроме того подходы ин витро для документирования БЭ по небиопроблемным лекарсвтенным средствам утвержденные до 1962 еще остаются приемлемыми 21CFR 320 33

27 ?

?

Усредненная биоэквивалентность

Мировые стандарты фармацевтического качества

28 Происхождение УБЭ

Происхождение УБЭ

Наблюдения врачей показали, что для большинства лексредств разница до 20% в дозе между двумя лечениями не имеет никакого клинического значения

29 Усредненная биоэквивалентность

Усредненная биоэквивалентность

Два лексредства биоэквивалентны ‘в среднем’ когда (1-2?) доверительный интервал возле среднего геометрического коэффициента полностью попадает в 80-125% (регуляторный контроль в заданных пределах)

30 Усредненная биоэквивалентность

Усредненная биоэквивалентность

31 Некоторые международные критерии

Некоторые международные критерии

Страна /Регион

Канада (боьшинство лексредств)

80 – 125%

Ни одного (расчет только до запятой)

Европа (некоторые)

80 – 125%

75 – 133%

ЮАР (большинство)

80 – 125%

75 – 133% (или шире если можно обосновать)

Япония (некоторые)

80 – 125%

Некоторые шире чем 80 – 125%

Во всем мире (ВОЗ)

80 – 125%

“Рамки приемлемости для cmax могут быть шире чем рамки для AUC”

AUC 90% Доверительный интервал критерии

Cmax 90% доверительный интервал критерии

32 Статистические параметры биоэквивалентности

Статистические параметры биоэквивалентности

33 Наименьший квадрат означает ANOVA

Наименьший квадрат означает ANOVA

T-статистика с 0.05 в одном конце

Стандартная ошибка

34 Пределы БЭ

Пределы БЭ

Понятие ?20% разницы лежит в основе пределов БЭ (ориентиров) Если бы данные зависимые от концентрации были линейными, то предел БЭ составлял бы 80-120% По логарифмической шкале предел БЭ составляет 80-125% 90% доверительный интервал должен полностью поместиться в конкретные пределы БЭ например в 80-125%

35 Рамки 90%-го доверительного интервала

Рамки 90%-го доверительного интервала

В двух односторонних анализах рамки 90% ДИ зависят от Величины вариабельности внутри субъекта ВВС (ANOVA-CV) Числа субъектов в исследованиях БЭ Чем больше вариабельность внутри субъекта, тем шире ДИ Если ВВС большое, тогда большему числу субъектов надо дать статистическую силу в отличие от случаев когда ВВС низкая

36 Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя
37 В итоге данная статистическая информация должна быть предоставлена для

В итоге данная статистическая информация должна быть предоставлена для

AUC0-t, AUC0-inf, Cmax:

Среднее геометрическое Среднее арифметическое Коэффициент усреднений Доверительные интервалы Нужно представить логарифмическую трансформацию для мер, используемых в демонстрации БЭ Округление значений доверительных интервалов Значения ДИ не должны округляться, таким образом чтоб пройти ДИ в пределах 80-125, значение должно минимум быть 80.00 и никак не больше 125.00

38 Стержневые исследования БЭ

Стержневые исследования БЭ

Неповторяемые проекты исследований Рекомендуются для большинства пероральных лекарственных форм быстрого высвобождения Анализируемые и контрольные препараты нужно назначать в 240 мл воды соответствующему числу субъектов натощак если исследование не исследует исследования БД или БЭ под воздействием пищи Как правило наибольшую дозу на рынке следует назначать как однократную дозу для приема. Если того требуют аналитические соображения, можно назначать множественные соединения максимальной дозы если конечно однократная доза полностью останется в заявленных пределах Адекватный период вымывания например более пяти полувыведений активных веществ для измерения должен предварять каждое лечение

39 Неповторяемые проекты исследований продолжение

Неповторяемые проекты исследований продолжение

Количество лотов как анализируемого так и контрольного лексредства из списка нужно указать вместе с датой окончания срока годности контрольного препарата Содержание лексредства анализируемого изделия не должно отличаться от содержания контрольного препарата не более чем на 5% Перед каждым и во время каждого этапа исследований субъекты должны Получать воду сколько им хочется кроме одного часа до и после приема лекарства Будут быть обеспечены стандартным питанием не менее чем за 4 часа после приема лекарства Не принимать алкоголь за сутки до начала каждого периода исследований до тех пор пока не будут собраны последние пробы от каждого периода При возрастании рецептур возрастает число последовательностей

40 Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя
41 Ограничения проектов исследований в 2 периода

Ограничения проектов исследований в 2 периода

Отклонения внутри субъектов связанные с контрольными и анализируемыми препаратами может не совпадать Некачественное фармацевтическое средство может иметь дутую вариативность внутри субъекта вследствие высокой внутрирецептурной вариабельности Остаточная вариативность в исследованиях в 2 периода усредняет вариативность внутри субъектов обоих лекарственных средств Отклонения внутри субъекта в анализируемом и контрольном препарате нельзя отделить друг от друга

42 Стержневые исследования БЭ повторяемые проекты исследований

Стержневые исследования БЭ повторяемые проекты исследований

Повторяемые проекты исследований рекомендуются для: Немедленного высвобождения Исследований БЭ дозированных форм измененного высвобождения Высоковариабельных лекарственных средств с коэффициентом вариативности внутри субъекта более 30% такие проекты исследований предлагают ученым следующие преимущества: Позволяют сравнить отклонения внутри субъектов по контрольному и анализируемому препарату Помогает понять демонстрирует ли анализируемый препарат большую или меньшую вариабельность внутри субъекта по мерам биодоступности если сравнивать с контрольным препаратом Обеспечивают больше сведений о факторах лежащих в основе рецептурных свойств Помогает понять имеет ли место взаимодействие субъект-рецептура Сокращает число субъектов для участия в исследованиях БЭ

43 Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя
44 Повторяемые проекты исследований

Повторяемые проекты исследований

Дают информацию о вариациях внутри субъекта В идеале внутрисубъектная вариативность анализируемого препарата должна быть схожей с внутрисубъектной вариативностью контрольного препарата

45 Доверительный интервал

Доверительный интервал

46 Что мы узнали из анализа ANOVA

Что мы узнали из анализа ANOVA

Источниками отклонений в данной модели являются Лексредство Период Последовательность Субъект (Последовательность) Остаточные отклонения

Они вызывают вариабельность между субъектами

Они ответственны за вариабельность внутри субъекта

Source: Modified from K. Midha

47 Лексредство Период Последовательность Субъект с заданной

Лексредство Период Последовательность Субъект с заданной

последовательностью как правило имеет значение (f-анализ) вследствие высокой вариабельности среди субъектов

‘Фиксированные эффекты” in ANOVA

Эти фиксированные эффекты как правило не имеют значения в f-анализе

Source: Modified from K. Midha

48 Остаточные отклонения (SW2)

Остаточные отклонения (SW2)

Источники вариабельности Отклонения внутри субъектов в фармакокинетике Аналитическая вариабельность Взаимодействие субъект-рецептура Случайные отклонения без объяснений Residual variance – остаточные отклонения WSV – вариабельность внутри субъектов

Source: Modified from K. Midha

49 Пример с использованием результатов ANOVA

Пример с использованием результатов ANOVA

50 Субъекты с концентрацией плазмы до дозы если концентрация до дозы:

Субъекты с концентрацией плазмы до дозы если концентрация до дозы:

менее или равно 5-ти процентам значения Смах в данном субъекте, то данные субъекта без коррекции можно включить во все фармакокинетические измерения и расчеты когда более или равно 5-ти процентам значения Смах, то субъект надо исключить из оценки всех исследований биоэквивалентности Удаление данных из-за рвоты данные от субъектов которые страдают от рвоты во время проведения исследований биоэквивалентности для лекарственных средств немедленного высвобождения следует удалить из статистического анализа если рвота случается в или до 2 раз медианы Тмах В случае с лекарственными средствами измененного высвобождения данные субъектов испытывающих рвоту в любое время между заявленными интервалами приема доз следует удалить

51 Проект общего фармакокинетического исследования и обработка данных

Проект общего фармакокинетического исследования и обработка данных

Следует указать номера лотов анализируемых и контрольных лекарственных средств а также истечение срока годности контрольного лекарственного средства Содержание лекарственного средства в анализируемом препарате не должно отличаться от содержания лекарственного средства в заявленном контрольном препарате не более чем на 5% Пробы заявленного анализируемого и контрольного препарата должны храниться пять лет

52 Проект общего фармакокинетического исследования и обработка данных

Проект общего фармакокинетического исследования и обработка данных

18 лет и старше, которые могут обеспечить информированное согласие Необходимо взять во внимание возраст, пол и расовую принадлежность Не рекомендуется проводить статистический анализ подгрупп Анализируемые или контрольные препараты должны назначаться с 240 мл воды Как правило назначают наибольшую дозу лекарственного средства, которая продается на рынке, в виде отдельного приема Адекватный период вымывания (например более пяти полувыведений активного вещества для измерений) должен предварять каждое лечение

53 Благодарю

Благодарю

«Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя биоэквивалентность»
http://900igr.net/prezentacija/algebra/statisticheskij-proekt-i-otsenka-issledovanij-bioekvivalentnosti-srednjaja-bioekvivalentnost-221075.html
cсылка на страницу
Урок

Алгебра

35 тем
Слайды
900igr.net > Презентации по алгебре > Статистика > Статистический проект и оценка исследований биоэквивалентности Средняя биоэквивалентность