Здравоохранение
<<  Комплексная сексуальная реабилитация пациентов с гипогонадизмом Основы фитотерапии  >>
Низкомолекулярные гепарины в онкологии
Низкомолекулярные гепарины в онкологии
Влияние антикоагулянтов на возникновение/течение опухоли
Влияние антикоагулянтов на возникновение/течение опухоли
Антитромботические препараты при лечении опухолевых заболеваний
Антитромботические препараты при лечении опухолевых заболеваний
Антитромботические препараты при лечении опухолевых заболеваний
Антитромботические препараты при лечении опухолевых заболеваний
Влияние низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов на 3-х
Влияние низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов на 3-х
Влияние низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов на 3-х
Влияние низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов на 3-х
Влияние низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов на 3-х
Влияние низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов на 3-х
Гепарины и рост опухоли
Гепарины и рост опухоли
Молекулы, с которыми взаимодействует гепарин
Молекулы, с которыми взаимодействует гепарин
Влияние гепарина на метастазирование
Влияние гепарина на метастазирование
Метастазы меланомы у мышей без тромбоцитов или без Par4 рецепторов
Метастазы меланомы у мышей без тромбоцитов или без Par4 рецепторов
Гепарин, коагуляция тканевой фактор и опухоль
Гепарин, коагуляция тканевой фактор и опухоль
Рост клеток в культуре в зависимости от экспрессии тканевого фактора
Рост клеток в культуре в зависимости от экспрессии тканевого фактора
Гепариназа в эксперименте
Гепариназа в эксперименте
Гепариназа I:
Гепариназа I:
Исследования по вторичной профилактике ВТЭ при раке
Исследования по вторичной профилактике ВТЭ при раке
CLOT схема исследования
CLOT схема исследования
CLOT фиксируемые события
CLOT фиксируемые события
CLOT – повторные венозные тромбозы/тромбоэмболии
CLOT – повторные венозные тромбозы/тромбоэмболии
CLOT геморрагические осложнения
CLOT геморрагические осложнения
CLOT общая выживаемость на 12 месяцев
CLOT общая выживаемость на 12 месяцев
CLOT общая выживаемость на 12 месяцев
CLOT общая выживаемость на 12 месяцев
FAMOUS: схема исследования
FAMOUS: схема исследования
FAMOUS фиксируемые события
FAMOUS фиксируемые события
FAMOUS: выживаемость всех больных включенных в группы дальтепарина или
FAMOUS: выживаемость всех больных включенных в группы дальтепарина или
FAMOUS: выживаемость среди проживших >17 месяцев
FAMOUS: выживаемость среди проживших >17 месяцев
MALT: схема исследования
MALT: схема исследования
MALT: Применение НМГ сопровождалось повышением общей выживаемость
MALT: Применение НМГ сопровождалось повышением общей выживаемость
Влияние низкомолекулярных гепаринов на выживаемость б-х мелкоклеточным
Влияние низкомолекулярных гепаринов на выживаемость б-х мелкоклеточным
Влияние низкомолекулярных гепаринов на выживаемость б-х мелкоклеточным
Влияние низкомолекулярных гепаринов на выживаемость б-х мелкоклеточным
На преклинических моделях:
На преклинических моделях:

Презентация: «Lr слайды». Автор: Жуков. Файл: «Lr слайды.ppt». Размер zip-архива: 543 КБ.

Lr слайды

содержание презентации «Lr слайды.ppt»
СлайдТекст
1 Низкомолекулярные гепарины в онкологии

Низкомолекулярные гепарины в онкологии

Влияние на выживаемость и метастазирование. Птушкин В.В. Москва

2 Влияние антикоагулянтов на возникновение/течение опухоли

Влияние антикоагулянтов на возникновение/течение опухоли

Применение антикоагулянтов сопровождается снижением риска рака. Проспективное наблюдение 854 пациентов с первым эпизодом тромбоэмболии, получавших антикоагулянты (антивитамины К) короткий (6 недель) или длительный (6 месяцев) срок. При медиане наблюдения 8.1 лет рак был диагностирован у 15,8% пациентов с коротким курсом лечения и у 10,3% с продолжительным курсом.

Schulman S. et al. NEJM 2000, 342, 1953-1958

Вероятность рака %

6 недель варфарин

6 месяцев варфарин

Годы наблюдения

3 Антитромботические препараты при лечении опухолевых заболеваний

Антитромботические препараты при лечении опухолевых заболеваний

Исследуемый режим

Опухоль

Эффект

Ссылка

Hejna M . Jornal of NCI 1999, 91, 22-36

Интерферон +/- Аспирин

Распространенный рак почки

Нет эффекта

Creagan ET, JCO 1991

Резекция +/- Кумарин

Меланома (ст.1б и2)

Снижение рецидивов (30% против 71%)

Thornes RD, J Can Res Cl On 1994

Химиотерапия + дипиридамол

Распространенная меланома

Нет эффекта

Sharfman WH, Int J. Oncol 1995

Кумарин

Распространенный рак головы и шеи

Нет эффекта на выживаемость

Zacharski LR, Cancer 1984

Х/Т + дипиридамол

Распространенный рак желудка

Нет эффекта

Sakaguchi Y, Antican. Drugs 1991

Х/Т + гепарин

Распространенный рак желудка

Значительный эффект у 30%

Kobayashi T, Gan To Kag. R. 1992

Ингибитор активатора плазминогена

Распространенный рак яичников

Сокращение опухоли и асцита

Astedt B, J. Clin Pathol 1980

Химиотерапия +/- дипиридамол

Операбильный рак яичников

Нет эффекта

Nieminen U, Gynecol Oncol 1990

Варфарин

Распространенный рак простаты

Нет эффекта

Zacharski LR, Cancer 1984

4 Антитромботические препараты при лечении опухолевых заболеваний

Антитромботические препараты при лечении опухолевых заболеваний

Исследуемый режим

Опухоль

Эффект

Ссылка

Hejna M . Jornal of NCI 1999, 91, 22-36

Х/Т + Варфарин

Распространенный МКР легкого

Увеличение частоты ремиссий

Chahinian AP, JCO 1989

Х/Т + гепарин

МКР легкого

Увеличение частоты ремиссий и выживаемости

Lebeau B, Lung Cancer 1991

Аспирин

МКР легкого

Нет эффекта на выживаемость

Lebeau B, Bull Eur Phys R. 1986

Х/Т + Радиотерапия + Варфарин

Ограниченный МКР легкого

Нет эффекта

Maurer LH, JCO 1997

Х/Т + гепарин

Распространенный МКР легкого

Увеличение частоты полных ремиссий

Lebeau B, Cancer 1996

Варфарин

Распространенный колоректальный рак

Нет эффекта

Zacharski LR, Cancer 1984

Аспирин + Дипиридамол

Колоректальный рак В2 и С

Нет эффекта

Lipton A, Clin Onc 1987 (abstr)

Операция +/- ХТ + гепарин

Локальный колоректальный рак

Снижение частоты метастазов в печень

Wereldsma JC, Cancer 1990

5 Влияние низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов на 3-х

Влияние низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов на 3-х

месячную выживаемость б-х с тромбозами/эмболиями.

Нмг

Нфг

5/85 (5,9%)

10/85 (10,6%)

Рака нет

4/70 (5,7%)

3/67 (4,5%)

Рак есть

1/15 (6,7%)

6/18 (33,3%)

3-х месячная летальность

Prandoni et al. Lancet 1992, 339, 441-5

6 Влияние низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов на 3-х

Влияние низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов на 3-х

месячную выживаемость б-х с опухолями и тромбозами/эмболиями.

Нмг

Нфг

19/103 (18,4%)

26/95 (26,3%)

Отношение риска 0,63 (0,32-1,24)

Отношение риска 0,63 (0,32-1,24)

Эффект на 3-месячную летальность (уравновешенный)*

Отношение риска 0,39 (0,15-1,02)

Отношение риска 0,39 (0,15-1,02)

* Уравновешенный по гистологии, стадии, длительности заболевания и типу лечения

3-х месячная летальность

Эффект на 3-месячную летальность

Hettiarachchi R.J. et al. Thromb Haemost 1999, 82, 947-52

7 Влияние низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов на 3-х

Влияние низкомолекулярных и нефракционированных гепаринов на 3-х

месячную выживаемость б-х с опухолями и тромбозами/эмболиями.

Нмг

%

Нфг

%

Первичное поражение

Жкт

Мочеполовая система

Молочная железа

Гематология

Цнс

Легкие

Прочие

Суммарно

9/39

15/41

6/54

7/64

1/25

2/32

1/18

4/22

4/26

6/11

10/21

10/21

2/17

1/14

Отношение риска НМГ/НФГ

34/200

44/205

23

0.52 (0.17-1.53)

11

1.02 (0.28-3.68)

4

0.63 (0.02-9.67)

6

0.26 (0.01-3.03)

15

0.15 (0.02-0.94)

48

1.0 (0.25-4.0)

12

1.73 (0.17-1.53)

0.74 (0.46-1.23)

Уравновешенные по полу, возрасту и области поражения

0.62 (0.36-1.08)

Hettiarachchi R.J. et al. Thromb Haemost 1999, 82, 947-52

37

11

6

18

55

48

7

17

22

8 Гепарины и рост опухоли

Гепарины и рост опухоли

Антипролиферативное действие. - Супрессия митогенактивируемой протеинкиназы (торможение вхождения клетки в цикл деления) Miralem T. Biochem J. 1998 - Индукция экспрессии c-fos Wang A. Kidney Int. 1996 - Симулирует апоптоз клеток тератокарциномы Granerus M. Cell Prolif. 1996 - На культуре клеток торможения роста часто нет… Взаимодействие с ростовыми факторами. - Связывает основной фактор фибробластов и фактор роста гепатоцитов Faham S. Science 1996 - Связывает эндотелиальный фактор роста Folkman J. Science 1989

9 Молекулы, с которыми взаимодействует гепарин

Молекулы, с которыми взаимодействует гепарин

Ангиогенез: ангиостатин, эндостатин, VEGF Взаимодействие клетка/матрикс: ламинин, фибронектин, витронекин, коллагены. Коагуляция/фибринолиз: антитромбин III, ингибитор тканевого фактора, тромбин, ингибитор протеина С, активатор тканевого плазминогена, ингибитор 1 активатора плазминогена. Факторы роста/морфогенез: фактор роста фибробластов, рецептор к нему, фактор роста гепатоцитов, трансформирующий фактор роста бета, и др. Воспаление: хемокины (MIP-1b), ИЛ-2, 3, 4, 5, 6, 7, 8 и 12, L- и Р-селектины, внеклеточная супероксиддисмутаза, антимикробные пептиды. Метаболизм липидов: липопротеинлипаза, гепатолипаза, аполипопротеин Е.

10 Влияние гепарина на метастазирование

Влияние гепарина на метастазирование

- Выраженная блокада селектинов Miralem T. Biochem J. 1998 - Ингибирование метастазов у экспериментальных животных Engekberg H. Cancer 1999 - Ингибирование метастазов и продление жизни у экспериментальных животных Granerus M. Cell Prolif. 1996

11 Метастазы меланомы у мышей без тромбоцитов или без Par4 рецепторов

Метастазы меланомы у мышей без тромбоцитов или без Par4 рецепторов

развиваются реже.

Camerer E. et al. Blood 2004, 104, 397-401

12 Гепарин, коагуляция тканевой фактор и опухоль

Гепарин, коагуляция тканевой фактор и опухоль

Тканевой фактор помимо запуска коагуляции крови способен усиливать злокачественность клеток. Тромбин способен стимулировать пролиферацию, миграцию и тормозить апоптоз опухолевых клеток. Взаимодействие тромбина с Par рецепторами тромбоцитов стимулирует метастазирование. Фибриновая сетка может служить подложкой для роста опухолевых клеток Гепарин вызывает высвобождению ингибитора тканевого фактора и блокируeт тромбин

1

2

3

13 Рост клеток в культуре в зависимости от экспрессии тканевого фактора

Рост клеток в культуре в зависимости от экспрессии тканевого фактора

(ТФ).

Тф +

Тф -

14 Гепариназа в эксперименте

Гепариназа в эксперименте

Протеин

Гепарин

Фрагменты гепарина

Плазматическая мембрана

Модифицированный блок

Liu D. et al. PNAS 2002, 99, 568-73

15 Гепариназа I:

Гепариназа I:

Гепариназа III:

Индукция роста опухоли, . Стимуляция метастазирования при предварительной обработке опухолевых клеток ферментом.

Торможение роста опухоли. Торможение метастазирования при предварительной обработке клеток опухоли ферментом. Тот же эффект вызывали очищенные фрагменты гепаринов.

Liu D. et al. PNAS 2002, 99, 568-73

16 Исследования по вторичной профилактике ВТЭ при раке

Исследования по вторичной профилактике ВТЭ при раке

Исслед.

N

Препарат 3-6 мес

Втэ %

Р

Myer 2002

Myer 2002

71

Варфарин

21,1

22,7

.09

67

Эноксапар 1,5/кг

10,5

11,3

Lee 2003 Deitcher 2006

Lee 2003 Deitcher 2006

Lee 2003 Deitcher 2006

Lee 2003 Deitcher 2006

Lee 2003 Deitcher 2006

336

Варфарин

9

4

41

.002

336

Дальтепарин

17

6

39

30

Варфарин

10

2,9

8,8

NS

29

Эноксапар 1,0/кг

6,9

6,5

6,5

32

Эноксапар 1,5/кг

6,3

11,1

19,4

Hull 2006

Hull 2006

100

Варфарин

10

7

19

NS

100

Тинзапарин

6

7

20

Кровотеч %

Смертн %

17 CLOT схема исследования

CLOT схема исследования

Онкологические б-е с острым ТГВГ и/или ТЭЛА

R

n=677

5-7 дней

6 мес

Мес 1: 200 МЕ/кг пк х 1 Мес 2–6: 75–80% полной дозы

200 МЕ/кг пк

200 МЕ/кг пк

Мнр 2.0-3.0

18 CLOT фиксируемые события

CLOT фиксируемые события

Основные фиксируемые события Сиптоматические повторные венозные тромбозы/тромбоэмболии Дополнительные фиксируемые события кровотечения Центральные тромбозы верхних конечностей, шеи и грудной клетки летальность

19 CLOT – повторные венозные тромбозы/тромбоэмболии

CLOT – повторные венозные тромбозы/тромбоэмболии

20 CLOT геморрагические осложнения

CLOT геморрагические осложнения

НМГ НАК P* n=338 (%) n=335 (%) Большие кровотечения 19 (5.6) 12 (3.6) 0.27 Все кровотечения 46 (13.6) 62 (18.5) 0.093

*Тест fisher’s

21 CLOT общая выживаемость на 12 месяцев

CLOT общая выживаемость на 12 месяцев

22 CLOT общая выживаемость на 12 месяцев

CLOT общая выживаемость на 12 месяцев

Дни после рандомизации

23 FAMOUS: схема исследования

FAMOUS: схема исследования

Дальтепарин 5000 МЕ х 1 д

Распространенные солидные опухоли

R

Физ. Р-р

Лечение в течение 1 года

24 FAMOUS фиксируемые события

FAMOUS фиксируемые события

Основные фиксируемые события Смертность в течение 1 года Дополнительные фиксируемые события Венозные тромбозы/тромбоэмболии безопасность переносимость

25 FAMOUS: выживаемость всех больных включенных в группы дальтепарина или

FAMOUS: выживаемость всех больных включенных в группы дальтепарина или

плацебо

Б-х риск:

Выживаемость по Кплану-Майеру всех больных

190 85 30 22 12 5 4 Дальтепарин 184 72 15 9 8 5 2 Плацебо

Дальтепарин Плацебо

26 FAMOUS: выживаемость среди проживших >17 месяцев

FAMOUS: выживаемость среди проживших >17 месяцев

Дальтепарин Плацебо

27 MALT: схема исследования

MALT: схема исследования

Надропарин (n=148) 0.6 х 1 - 2 недели 0.3 х 1 - 4 недели

302 больных Распространенные солидные опухоли

R

Плацебо (n=154)

Лечение в течение 6 недель

28 MALT: Применение НМГ сопровождалось повышением общей выживаемость

MALT: Применение НМГ сопровождалось повышением общей выживаемость

больных с распространенными опухолями.

Р=0.01

Р=0.021

Klerk C.P.W. et al. JCO 2005, 23, 2130-2135

29 Влияние низкомолекулярных гепаринов на выживаемость б-х мелкоклеточным

Влияние низкомолекулярных гепаринов на выживаемость б-х мелкоклеточным

раком легких, получающих химиотерапию CAV.

п/к Фрагмин® 5 000 Ед один раз в день (n=42) + CAV

МРЛ* (n=84)

CAV (n=42) Цф-0.75 г/м2, Адр-90 мг/м2, Вкр-2 мг

18-недель, рандомизированное одноцентровое исследование

*Мелкоклеточный рак легкого: ограниченный рак 57%, распространенный рак 43%

30 Влияние низкомолекулярных гепаринов на выживаемость б-х мелкоклеточным

Влияние низкомолекулярных гепаринов на выживаемость б-х мелкоклеточным

раком легких, получающих химиотерапию CAV.

Р=0.01

Р=0.01

Altinbas M. et al. J Thromb Haemost 2004, 8, 1266-71

31 На преклинических моделях:

На преклинических моделях:

В клинических исследованиях:

Гепарины оказывают антиметастатическое действие, возможно обусловленное блокадой селектинов. Нет четких доказательств прямого антипролиферативного действия гепаринов.

Возможно продлевают жизнь части больных с распространенными опухолями. Антиметастатическое действие пока не доказано, но можно предполагать такое действие по отношению к циркулирующим клеткам опухоли. Ургентно необходимы исследования…Chest 2004.

«Lr слайды»
http://900igr.net/prezentacija/meditsina/lr-slajdy-243405.html
cсылка на страницу
Урок

Медицина

32 темы
Слайды