Заболевания нервной системы Скачать
презентацию
<<  История изучения ДЦП Инсульт  >>
Болезнь Паркинсона
Болезнь Паркинсона
Болезнь Паркинсона
Болезнь Паркинсона
Хроническое нейродегенеративное заболевание
Хроническое нейродегенеративное заболевание
Дорожная карта
Дорожная карта
Клинические проявления
Клинические проявления
Эпидемиология болезни Паркинсона
Эпидемиология болезни Паркинсона
«Дорожная карта» при болезни паркинсона
«Дорожная карта» при болезни паркинсона
Тельца Леви
Тельца Леви
Снижение уровня дофамина
Снижение уровня дофамина
Нигростриатная ДА
Нигростриатная ДА
Процесс дегенерации
Процесс дегенерации
Клинические признаки
Клинические признаки
Стадии развитии
Стадии развитии
Карта
Карта
Болезнь Паркинсона носит спорадический характер
Болезнь Паркинсона носит спорадический характер
Факторы среды
Факторы среды
Первый ген болезни Паркинсона
Первый ген болезни Паркинсона
Ген паркина
Ген паркина
Болезнь Паркинсона
Болезнь Паркинсона
Распределение делеций
Распределение делеций
Шанс развития болезни Паркинсона
Шанс развития болезни Паркинсона
Перенос убиквитина
Перенос убиквитина
Белок с мисфолдингом
Белок с мисфолдингом
«Дорожная карта» при болезни паркинсона
«Дорожная карта» при болезни паркинсона
Генетические причины развития БП
Генетические причины развития БП
Ген киназы
Ген киназы
Мультфункциональная серин-треонин киназа
Мультфункциональная серин-треонин киназа
PINK1
PINK1
Молекулярный шаперон
Молекулярный шаперон
Белки
Белки
Паркин
Паркин
Malkus K. et al 2009
Malkus K. et al 2009
Гены болезни
Гены болезни
Several new loci
Several new loci
Переход к комплексному анализу
Переход к комплексному анализу
Широкое использование моделей болезни Паркинсона
Широкое использование моделей болезни Паркинсона
Схема эксперимента
Схема эксперимента
База данных
База данных
Белковые продукты
Белковые продукты
Отобранные гены
Отобранные гены
«Дорожная карта» при болезни паркинсона
«Дорожная карта» при болезни паркинсона
Современные лекарственные методы
Современные лекарственные методы
Перспективы
Перспективы
Ранняя диагностика
Ранняя диагностика
Массовый скрининг
Массовый скрининг
Пороговый цикл амплификации
Пороговый цикл амплификации
Изменение экспрессии гена
Изменение экспрессии гена
Отдел молекулярных основ генетики
Отдел молекулярных основ генетики
Непостоянство генома
Непостоянство генома
Слайды из презентации «Болезнь Паркинсона» к уроку медицины на тему «Заболевания нервной системы»

Автор: Петр Сломинский. Чтобы увеличить слайд, нажмите на его эскиз. Чтобы использовать презентацию на уроке, скачайте файл «Болезнь Паркинсона.ppt» бесплатно в zip-архиве размером 8095 КБ.

Скачать презентацию

Болезнь Паркинсона

содержание презентации «Болезнь Паркинсона.ppt»
СлайдТекст
1 Болезнь Паркинсона

Болезнь Паркинсона

д.б.н. Шадрина Мария Игоревна

2
3 Хроническое нейродегенеративное заболевание

Хроническое нейродегенеративное заболевание

Болезнь Паркинсона - хроническое нейродегенеративное заболевание, связанное с нарушением деятельности базальных ганглиев головного мозга.

Впервые описано в 1817 году английским врачом Джеймсом Паркинсоном в статье «Эссе о дрожательном параличе»

Но - описания аналогичного заболевания есть в «Аюрведе» и в китайском медицинском трактате «Nei Jing»

4 Дорожная карта

Дорожная карта

«Дорожная карта» при болезни паркинсона.

5 Клинические проявления

Клинические проявления

Главные клинические проявления при болезни Паркинсона.

Классическая тетрада моторных признаков гипокинезия (брадикинезия и олигокинезия); мышечная ригидность (повышение тонуса скелетных мышц по пластическому типу); тремор покоя (голова, губы, подбородок, конечности); постуральная неустойчивость (неспособность удерживать равновесие при изменении позы, шаркающая походка и поза просителя). Немоторные симптомы (когнитинвные нарушения, психотические явления, депрессия, нарушения сна и др. )

6 Эпидемиология болезни Паркинсона

Эпидемиология болезни Паркинсона

В мире в целом насчитывается около 6 миллионов пациентов с болезнью Паркинсона В России, по разным (и, скорее всего, неполным) данным, насчитывается от 117000 до 338000 больных БП Второе по частоте встречаемости нейродегенеративное заболевание (после болезни Альцгеймера) Этнические отличия в частоте заболевания (от 15\100000 в Китае до 100-250\100000 в Европе и США до 600\100000 в Аргентине) В среднем в Европе идиопатическим паркинсонизмом страдает не менее 1% лиц в возрасте старше 50 лет и 2-4% лиц с возрасте старше 65 лет Мужчины и женщины болеют с одинаковой частотой Ожидается, что в следующие 50 лет число пациентов будет расти за счет повышения продолжительности жизни и «омоложения» заболевания Но старение само по себе - не причина болезни Паркинсона

7 «Дорожная карта» при болезни паркинсона

«Дорожная карта» при болезни паркинсона

8 Тельца Леви

Тельца Леви

- главная гистопатологическая характеристика БП. Главный компонент - альфа-синуклеин, кроме него в состав телец входит более 10 белков НО: Далеко не всегда у пациентов с БП при аутопсии находят тельца Леви; Тельца Леви находят не только при БП.

9 Снижение уровня дофамина

Снижение уровня дофамина

При БП из-за гибели ДА-ергических нейронов в SN происходит снижение уровня дофамина в черной субстанции и стриатуме.

10 Нигростриатная ДА

Нигростриатная ДА

система контролирует активность ГАМК и глутаматергических синапсов неостриатума, которые в свою очередь активируют таламокортикальные сети и регулируют моторное поведение.

11 Процесс дегенерации

Процесс дегенерации

При болезни Паркинсона тельца Леви в первую очередь наблюдаются в области черной субстанции - где они связаны с дегенерацией дофаминергических нейронов.

Но процесс дегенерации не ограничивается ДА-ергическими нейронами в SN и других отделах мозга и распространяется со временем на НА-ергические нейроны в голубом пятне ствола мозга и НТ-ергические нейроны ядра шва, а также на нейроны периферической нервной системы в сердце, ЖКТ и других внутренних органах

12 Клинические признаки

Клинические признаки

Cчитается, что характерные для БП клинические признаки проявляются при гибели приблизительно 60% дофаминергических нейронов компактной части черной субстанции и 80%-ном снижении уровня дофамина в полосатом теле.

13 Стадии развитии

Стадии развитии

болезни Паркинсона по Хену и Яру (сверху) и по Брааку (снизу).

14 Карта

Карта

«Дорожная карта» при болезни паркинсона.

15 Болезнь Паркинсона носит спорадический характер

Болезнь Паркинсона носит спорадический характер

В большинстве случаев болезнь Паркинсона носит спорадический характер и обусловлена взаимодействием генетической конституции организма и факторов внешней среды Семейные моногенные формы составляют не более 10-15% всех случаев заболевания - но именно они стали ключом к пониманию этиопатогенеза болезни Паркинсона.

16 Факторы среды

Факторы среды

в патогенезе болезни Паркинсона.

Риск развития заболевания повышен при: проживании в сельской местности; употреблении сырой воды; работе в сельском хозяйстве; Скорее всего это эффект пестицидов и гербицидов Риск развития заболевания снижен у - курильщиков - кофеманов и чаеманов

17 Первый ген болезни Паркинсона

Первый ген болезни Паркинсона

– ген SNCA (Polymeropoulos et al, 1967).

Только мутация А53Т найдена более чем в одной семье Дупликации и трипликации - примерно 2% всех семейных случаев БП

18 Ген паркина

Ген паркина

PARK2 - главный ген АР формы болезни Паркинсона.

19
20 Распределение делеций

Распределение делеций

А.

Б

Распределение делеций и дупликаций в гене PARK2 у спорадических больных БП из России с ранним (А) и поздним (Б) началом развития заболевания.

21 Шанс развития болезни Паркинсона

Шанс развития болезни Паркинсона

Относительный шанс развития болезни Паркинсона у носителей делеций и дупликаций экзонов гена PARK2 из России.

Относительный шанс развития болезни Паркинсона у носителей делеций и дупликаций экзонов гена PARK2 из России.

Относительный шанс развития болезни Паркинсона у носителей делеций и дупликаций экзонов гена PARK2 из России.

Относительный шанс развития болезни Паркинсона у носителей делеций и дупликаций экзонов гена PARK2 из России.

Относительный шанс развития болезни Паркинсона у носителей делеций и дупликаций экзонов гена PARK2 из России.

Наличие делеций и дупликаций (N(%))

Отсутствие делеций и дупликаций (N(%))

Отношение шансов (95% ДИ)

P value

Общая выборка спорадических больных

28 (7,9%)

325 (92,1%)

8,53 (1,14-63,52)

0,0095

Группа больных с ранним началом развития

21 (12,4%)

149 (87,6%)

13,95 (1,85-105,96)

0,0004

Группа больных с поздним началом развития

7 (3,8%)

176 (96,2%)

3,94 (0,48-32,48)

0,27

Популяционная выборка

1 (1%)

99 (99%)

-

-

22 Перенос убиквитина

Перенос убиквитина

Идентифицирован в 1997 г. (Tohru, et. al., Nature) 12 экзонов, 465 AA E3 убиквитин лигаза.

Непосредственной функцией паркина является перенос убиквитина с убиквитин-конъюгирующего фермента (Е2) на специфичные субстраты.

23 Белок с мисфолдингом

Белок с мисфолдингом

24 «Дорожная карта» при болезни паркинсона

«Дорожная карта» при болезни паркинсона

25 Генетические причины развития БП

Генетические причины развития БП

26 Ген киназы

Ген киназы

с лейцин богатыми повторами LRRK2 - основной ген AД формы болезни Паркинсона.

27 Мультфункциональная серин-треонин киназа

Мультфункциональная серин-треонин киназа

может принимать участие в контроле за обменом синаптических везикул, росте и ветвлении аксонов и функционировании аппарата Гольджи, лизосом и митохондрий.

28 PINK1

PINK1

Еще одна cерин-треонин киназа с митохондриальной локализацией - PINK1.

29 Молекулярный шаперон

Молекулярный шаперон

Ген DJ-1.

Индуцируемый оксидантным стрессом молекулярный шаперон ThiJ/Pfp1 семейства Окисление остатка Cys-106 с образованием сульфоновой кислоты ведет к транслокации DJ-1 в митохондрии Непрямым образом регулирует уровень глутатиона в клетке

30 Белки

Белки

У дрозофилы белки паркин, PINK1 и DJ-1 необходимы для нормального функционирования митохондрий.

Corti О. Et al 2011

31 Паркин

Паркин

и PINK1 участвуют в регуляции процесса митохондриальной аутофагии.

32 Malkus K. et al 2009

Malkus K. et al 2009

33 Гены болезни

Гены болезни

Основные - да.

Все ли гены болезни паркинсона выявлены ?

Но поиск продолжается

Редкие гены семейных форм

Полногеномный ассоциативный анализ (gwas) при спорадической бп

34 Several new loci

Several new loci

A Two-Stage Meta-Analysis Identifies Several New Loci for Parkinson’s Disease International Parkinson’s Disease Genomics Consortium(IPDGC) PLOS Genetics, 2011.

35 Переход к комплексному анализу

Переход к комплексному анализу

данные GWAS дифференциальное метилирование ДНК транскриптом мозга транскриптом периферической крови протеом мозга протеом периферической крови.

36 Широкое использование моделей болезни Паркинсона

Широкое использование моделей болезни Паркинсона

Генетические модели Получены трансгенные мыши, дрозофилы, нематоды с различными вариантами генов SNCA, PARK2, DJ-1, LRRK-2 Токсические модели 6-гидроксидофамин Ротенон МРТР.

37 Схема эксперимента

Схема эксперимента

по моделированию паркинсонизма с использование 6-ГДА и последующего анализа изменения транскриптома в черной субстанции у крыс паркинсон-подобным фенотипом.

38 База данных

База данных

Проанализировано 24500 генов крысы. 131 ген, достоверно изменивший экспрессию в черной субстанции через 2 недели после введения токсина. 698 генов, достоверно изменивших экспрессию в черной субстанции через 4 недели после введения токсина. Для дальнейшего анализа панели дифференциально экспрессирующихся генов была использована база данных DAVID.

39 Белковые продукты

Белковые продукты

Изменили экспрессию гены, белковые продукты, которых принимают участие в : процессах нейропротекции процессах нормального функционирования сомы и дендритов нейронов.

Функциональная кластеризация дифференциально экспрессирующихся генов в черной субстанции через 4 недели после введения 6-ГДА

40 Отобранные гены

Отобранные гены

Ген нейромедина (NMU), который является нейропептидом. Точная функция белка не известна. Установлено, что он может играть важную роль в энергетическом обмене, будучи вовлечен в процессы регуляции аппетита. Ген PPT1 кодирует тиоэстеразу 1 пальмитоилированных белков, которая принимает непосредственное участие лизосомальной деградации белков Ген GRM1 кодирует метаботропный рецептор глутамата, который является одним из участников глутаматэргической системы. Ген PVALB, который кодирует парвальбумин, имеющий высокое сродство с кальций связывающими белками, такими как кальмодулин. Это сходство предполагает, его важную роль в гомеостазе кальция. Ген WFS1 кодирует вольфрамин, который является мембранным гликопротеином эндоплазматического ретикулума и предположительно участвует в формировании синаптических везикул.

41 «Дорожная карта» при болезни паркинсона

«Дорожная карта» при болезни паркинсона

42 Современные лекарственные методы

Современные лекарственные методы

лечения БП: мишени и препараты.

43 Перспективы

Перспективы

Общая проблема - нет восстановления архитектоники ДА-ергической системы мозга

Клеточная терапия Эмбриональные стволовые клетки Фетальная нервная ткань ДА-нейроны на основе iPS Трансгенные «кассеты» для синтеза ДА и\или введения генов нейротрофинов

44 Ранняя диагностика

Ранняя диагностика

И в итоге самое главное – РАННЯЯ ДИАГНОСТИКА.

В принципе есть идеальный метод диагностики дисфункции ДА-нейронов - ПЭТ или ОФЭКТ сканирование с флюро-DOPA

Но этот метод не пригоден для массового скрининга

45 Массовый скрининг

Массовый скрининг

быстро - просто - относительно дешево.

Нарушение обоняния Обстипация (запоры) Нарушения сна (парадоксальный сон без мышечной атонии) Изменение ЭЭГ Биохимические маркеры периферической крови (метаболиты дофамина, гормоны гипофиза, специфические белки (альфа-синуклеин) Провокационные тесты (выявление латентного тремора, временное блокирование тирозин гидроксилазы и др.)

46 Пороговый цикл амплификации

Пороговый цикл амплификации

R = 2 –(??Ct).

где (??Ct)= =(Сt(x)-Ct(r))-(Сt(x0)-Ct(r0)), где Ct(х) и Ct(х0) - пороговый цикл амплификации для гена-кандидата в исследуемой группе и контрольной группе здоровых добровольцев соответственно, Ct(r) и Ct(r0) - то же для гена сравнения

БП - больные БП ЦА- больные с церебральным атеросклерозом НЗ – больные с различными неврологическими болезнями За единицу принят уровень экспрессии анализируемых генов в группе неврологически здоровых добровольцев.

47 Изменение экспрессии гена

Изменение экспрессии гена

Изменение экспрессии гена

Изменение экспрессии гена

Заболевание

GSK3B

SNCA

ST13

Болезнь Паркинсона

??

Церебральный атеросклероз

??

?

??

Неврологические заболевания

~?

?

?

48 Отдел молекулярных основ генетики

Отдел молекулярных основ генетики

Спасибо за внимание.

Отдел молекулярных основ генетики человека Института молекулярной генетики РАН Шадрина М.И. , Семенова Е.С., Филатова Е.В., Алиева А.Х., Сломинский П.А.

Отделение нейрогенетики ГУ Центр Неврологии РАМН Иллариошкин С.Н., Иванова-Смоленская И.А.

49 Непостоянство генома

Непостоянство генома

ПРИГЛАШАЕМ НА V ШКОЛУ ПО МОЛЕКУЛЯРНОЙ ГЕНЕТИКЕ «НЕПОСТОЯНСТВО ГЕНОМА» Декабрь 2012 года, пансионат «Звенигородский» РАН Все подробности - на сайте molgenschool.ru.

«Болезнь Паркинсона»
http://900igr.net/prezentatsii/meditsina/Bolezn-Parkinsona/Bolezn-Parkinsona.html
cсылка на страницу
Урок

Медицина

31 тема
Слайды
Презентация: Болезнь Паркинсона.ppt | Тема: Заболевания нервной системы | Урок: Медицина | Вид: Слайды